چکیده
مقدمه:میوم رحمی تومورهای خوش خیم عضله ی صاف رحم است که از میومتریوم رحم منشأ می گیرد.میوم رحمی از شایع ترین تومورهای لگنی در زنان است. میوم رحمی معمولاً در زنان ۴۰ـ ۳۰ سال دیده
می شود.فیبروئید ها تومورهای تک کلنی هستند که۴۰% تا ۵۰% آن ها کاریو تایپ غیر نرمال کروموزومی دارند.بیشترین تغییرات سیتو ژتیکی درکروموزوم های ،۶ ،۷،۱۲،۱۴ درمیوم ها ایجاد می شود.فاکتور های خطر فیبروئید شامل قاعدگی زودرس، یائسگی،چاقی،تغذیه ،ورزش،تفاوت های نژادی،تفاوت های جغرافیایی،قرص های ضد بارداری خوراکی و تئوری هورمون درمانی وغیره است.فاکتور های رشد پروتئین هایی هستند که کنترل رشد سلولی، تکثیر و تمایز سلولی را بر عهده دارند.فاکتور های رشد پروتئین هایی هستند که به طور سطحی به وسیله ی سلول های عضله ی صاف تولید می شوند و فیبرو بلاست ها کنترل تکثیر سلول ها را بر عهده دارند و در ابتدا به وسیله ی افزایش ماتریکس خارج سلولی باعث تحریک رشد میوم می شوند.
تعداد زیادی از فاکتور های رشد در میوم بیان بالا پیدا می کنند و باعث افزایش تکثیر عضله ی صاف(bfGF,TGF- β) یا باعث افزایش سنتز DNA (EGF,PDGF) و یا باعث افزایش سنتز ماتریکس خارج سلولی (TGF- β) و یا باعث تحریک تقسیم میتوز(پرولاکتین EGF , IGF , TGF- β)و یاتحریک رگ زایی
(bfGF, VEGF)می شوند.
هورمون های استروئیدی استروژن و پروژسترون به عنوان شروع کننده ی رشد میوم هستند.پروتئین RAF ترکیبی از مسیرهای سیگنالی حفظ شده است که پاسخ های سلولی را نسبت به سیگنال های خارج سلولی تنظیم می کند.ژنB RAF از ۱۸ اگزون تشکیل شده است و مکان آن ۷q34 است.پروتئینRAF ترکیبی از مسیر حفاظت شده ی آبشاری پروتئین کینازی RAS است که رشد،تکثیر وتمایز سلول را در پاسخ به فاکتورهای رشد،سایتوکائین ها و هورمون ها تنظیم می کند. این مسیر در بیش از ۳۰% بسیاری از سرطان ها بسیار فعال شده است. اطلاعات اخیر که حاکی از جهش در RAF در حدود ۷%سرطان ها است پس این ژن به عنوان یک انکوژن بسیار مهم در این مسیر شناخته شده است .شایع‌ترین جهش B RAF یک جایگزینی گلوتامات به جای والین در موقعیت ۶۰۰ (V600E BRAF) است که این جهش ۵۰۰ برابر B RAF غیر جهش یافته فعال است.در این مطالعه ما با بررسی شیوع پلی مورفیسم BRAF در افراد مبتلا به میوم رحمی به دنبال شناسائی فاکتورهای پیش آگهی ابتلاء در زنان در معرض خطر هستیم.
روش بررسی: این مطالعه بر روی ۵۵ زن مبتلا به میوم رحمی و ۵۵ زن سالم انجام شده که پس از استخراج DNAژنومی از خون، پلی مورفیسم BRAF با بهره گرفتن از روشTetra primer ARMS PCR و ARMS PCR مورد آنالیز قرارگرفتند.
نتایج:با توجه بهP-value به دست آمده ارتباط معناداری بین این پلی مورفیسم ژنی وابتلا به میوم وجود ندارد.
بحث:براساس نتایج به دست آمده در این مطالعه این پلی مورفیسم می تواندبرشیوع میوم رحمی موثر باشد هرچندکه این تاثیر می تواندبسیار ناچیز ومحدودبه ژنوتیپ خاصی باشد.
واژگان کلیدی: میوم، فیبروئید رحمی، لیومیوماتا، ARMS PCR, BRAF، Tetra primer ARMS PCR
مقدمه
فیبروم  یا میوم رحمی تومورخوش خیم عضله ی صاف رحم، شایع ترین تومور لگنی در زنان است که تقریباً در پنجاه درصد زنان و معمولاً در سنین باروری بین ۲۵ تا ۴۰ سالگی دیده می شود.فیبروم ها یک نگرانی مهم برای سلامتی جامعه هستند.چون آنها شایع ترین اندیکاسیون انجام هیسترکتومی هستندو تقریبا ۲۴۰۰۰۰مورد از این فراینددر ایالات متحده انجام می شود با معاینات دقیق رحمی شیوع میوم رحمی به ۷۰% نیز می رسد چون میوم در بسیاری از موارد بدون نشانه است. حداکثر بروز میوم هایی که نیاز به جراحی دارند حول و حوش ۴۵ سالگی است( حدود ۸ مورد به ازای ۱۰۰۰ زن در سال). تقریباً در ۱% از زنان حامله به میوم بر می خوریم.در صورت عدم درمان حتی ممکن است منجر به ناباروری و مشکلات و عوارض دیگری گردند که با توجه به رواج زیاد این گونه مشکلات زنان، افراد بیش از گذشته نگران دچار شدن به این بیماری هستند(۱۰و۱۱۷).با توجه به شیوع بالای این بیماری ما به دنبال یافتن مارکر اولیه برای تشخیص ابتلا به آن هستیم.

فصل اول:
کلیات
۱ـ۱ میوم رحمی
فیبروئید های رحمی (لیومیوماتا یا میوماتا نیز گفته می شود)، شایعترین تومورهای خوش خیم رحمی با منشاء سلول های عضله صاف رحم بوده (۱۱،۲۰،۶۹،۷۸) و شایعترین نئوپلاسم های جامد لگنی است که در۲۵% از زنان در طی سال های باروری آن ها ایجاد می شوند(۶۹). لیومیوم ها از جهش های سوماتیک در سلول های میومتر حاصل می شوند که در نتیجه ی روند رشد به تدریج از تنظیم خارج می گردد. تومور به شکل کلون هایی از سلول رشد می کند که از نظر ژنتیکی غیر طبیعی هستند و از یک سلول پیش ساز (سلولی که جهش اصلی در آن رخ داده است) منشأ گرفته اند. میوم های مختلف در یک رحم، از نظر سلول منشأ به هم ارتباط ندارند. هر میوم به طور مستقل و جدا از دیگری ایجاد می شود. وجود میوم های چندگانه را (که میزان عود آن ها از میوم های منفرد بیشتر است) دلیل تمایل ژنتیکی به تشکیل میوم می دانند)۱۱۷ (.
علاوه بر عضله صاف رحم، فیبروم از ماتریکس خارج سلولی ( به عنوان مثال ، کلاژن ، پرتئوگلیکان ، فیبرونکتین ) تشکیل شده است)۶۲ و ۷۸و ۹۱).
این تومورها در ۲۵ ٪ دارای علامت می باشند.اگر چه معاینه دقیق پاتولوژیکی از رحم شیوع لیومیوم ها را بیش از ۷۰ ٪ برآورد می کند، زیرا لیومیوما ها می توانند در بسیاری از زنان بدون علائم بالینی باشند (۶۹و۷۸).این مطلب که چرا بسیاری از زنان داری فیبروئید بدون علامت هستند، چرا بعضی فیبروئیدها در برخی زنان رشد می کنند و باعث ایجاد علامت می شوند ولی دربرخی دیگر نه، ناشناخته است .این تومورها در سنین ۳۰ تا ۴۰ سالگی تشخیص داده می شوند و بعد از یائسگی تحلیل می روند (۷۸).لیومیوما ها از رشد بیش از اندازه عضله صاف و بافت متصل دهنده رحم بوجود می آیند(۶).به نظر می رسد پیدایش میومها مستلزم دو مرحله مهم است تبدیل سلولهای عضلانی طبیعی به سلولهای عضلانی غیر طبیعی، و به دنبال آن، رشد آنها به تومورهایی با علائم کلینیکی واضح(۷۸و۱۰۰).رشد بعدی در طی گسترش کلونال اتفاق می افتد بطوریکه هر میوم بطور مستقل رشد می کند، منشا ء کلونال مستقل میوم های متعدد بوسیله دو مارکر پلی مورفیک متفاوت به نام های ایزوآنزیم گلوکوز - ۶- فسفات دهیدروژناز و تکرار پلی مورفیسمCAG در گیرنده های آندروژن وابسته تنظیم می شود که نشان دهنده ی الگوی غیر فعال شدن اتفاق در بین چندین تومور موجود در یک رحم واحد است.این یافته ها نشان دهنده ی منشاء مستقل ایجاد ژن مسئول ایجاد هر تومور است(۶۶و۷۴). تعیین میکروسکوپی آشکار می کند که میوم ها بسته های درهم پیچیده ای از اشکال دوکی یا ستاره ای سلول های عضله صاف با پلی مورفیسم های سلولاری یا فعالیت میتوزی می باشند (۱۰/۵ >) (11و۷۸).جالب اینکه رشد میوم ها مرتبط با فعالیت میتوزی کم می باشد.اگرچه لیومیوماتا درون رحم رایجترند، آنها ممکن در جاهای دیگری از بدن نیز وجود داشته باشند، به عنوان مثال، دستگاه گوارش یا لیومیوماتاهای درون دیواره های عروقی (۱۱).
فیبروئیدها یکی از دلایل اصلی جراحی در زنان به شمار می روند و بیش از ۲۰۰۰۰۰ مورد میومکتومی یا هیسترکتومی را شامل می شوند. فیبروئید ها هزینه زیادی را بر سیستم بهداشتی – درمانی تحمیل می کنند بطوریکه هزینه سالانه هیسترکتومی در اثر فیبروئید ها و خونریزی غیر عادی رحمی در حدود ۲ میلیون دلار تخمین زده شده است(۱۱۹). از دست دادن قابلیت باروری در اثر منوراژی هزینه ای بالغ بر ۱۶۹۲ دلار در هر سال به ازای هر زن برآورد شده است(۲۳) متوسط هزینه مراقبت های بهداشتی در ایالات متحده آمریکا در زنان با فیبروئید رحمی، ۲/۳ برابر بیشتر از زنان فاقد فیبروئید می باشد(۴۷).
۱-۲ طبقه بندی لیومیوم براساس FIGO
لیومیوم به وسیله ی محل قرار گرفتن آن ها در رحم طبقه بندی می شود. سیستم طبقه بندی FIGO میوم ها را به انواع زیر مخاطی داخل جداری و زیر سروزی و ترانس مورال تقسیم می کند.
نوع۰ - در داخل حفره (برای مثال میوم زیر مخاطی پایدار که کاملاً درون حفره است)
نوع ۱- کمتر از ۵۰% قطر فیبروم در داخل میومتر است.
نوع ۲- ۵۰% یا بیشتر از قطر فیبروم در داخل میومتر است.
نوع ۳- مماس با اندومتر و هیچ بخشی داخل حفره نیست.
نوع ۴- داخل جداری و کاملاً در میان میومتر، بدون گسترش به سطح اندومتر یا به سروز.
نوع ۵- ساب سروز حداقل ۵۰% داخل جداری.
نوع ۶- ساب سروز کمتر از ۵۰% داخل جداری.
نوع ۷- ساب سروز که با پایه ای به سروز متصل است.
نوع ۸- بدون درگیری میومتر، شامل ضایعات سرویکس آن هایی که در لیگامان گرد یا پهن است بدون اتصال مستقیم به رحم و فیبروم پارازیتی.
فیبروم ترانس مورال توسط ارتباط آن با آندومتر و سطوح سروزی طبقه بندی می شوند، و ارتباط با اندومتر در ابتدا ذکر می شود. برای مثال نوع ۳-۲
شکل ۱-۱: سیستم طبقه بندی لیومیوم(۱۰)
جدول۱-۱ :سیستم طبقه بندی FIGO برای لیومیوم(۱۰)
لیومیوم های ساب سروزی درست در زیر سروز رحم قرار گرفته اند و ممکن است به وسیله ی یک پایه ی باریک یا پهن به جسم رحم متصل شده باشند. لیومیوم های درون دیواره ای (Intramural) عمدتاً درون میومتر ضخیم یافت می شوند ولی ممکن است شکل حفره را به هم بریزد یا سبب نامنظم شدن طرح خارج رحم شوند(۱۰).
۱-۳ آسیب شناسی
۱ـ۳ـ۱ ویژگی های ماکروسکوپیک
همانطور که گفته شد فیبروئید ها می توانند به صورت انفرادی یا گروهی رشد کنند.هر فیبروئید توموری کروی، دارای قوام سفت و برآمده است(۵۱و۸۴).اندازه فیبروئید هااز چند میلی متر تا چندین سانتیمتر می تواند متغییر باشد گاهی فیبروئید ها می توانندتا چندین برابر بزرگ شده وموجب جابجایی احشای لگنی، افزایش میزان خونرسانی بافت و ایجاد مشکل در زمینه جراحی شوند. فیبروئید های بسیار بزرگ که با وزن kg 4/11 و بیشتر تعریف می شوند شایع نیستند و می توانند علاوه بر بروز جابجایی در احشای لگنی و ایجاد علائم فشاری، موجب ترومبوز لگنی یا اندام تحتانی، مشکلات تنفسی، پلی سیستمی ثانویه یا نوروپاتی سیستماتیکی شوند(۸۴).
فیبروئید ها می توانند در سرتاسر رحم پراکنده باشند و بسته به موقعیت خود در سه گروه اصلی قرار
می گیرند.ساب موکوزال، ساب سروزال و اینترامورال که در شکل ۱-۱ نشان داده شده است (۱۱ و۶۹ و۷۸). فیبروئید های ساب سروزال در سروز رحمی قرار گرفته اند و ممکن است پایه دار ( به وسیله یک پایه باریک به جسم چسبیده است)یا بدون پایه باشند(۶۹ و ۷۸).این فیبروئیدها بخصوص اگر بزرگ باشند بیشتر باعث علائم فشاری می گردند.فیبروئیدهای ساب سروزال پدانکوله (بدون پایه) ممکن است به ساختمانهای مجاور مانند روده، اومنتوم یا مزانتر چسبیده و خونرسانی ثانویه پیدا کرده، خونرسانی اولیه خود از رحم را از دست بدهند و تبدیل به فیبروئیدهای انگل شوند و یا ممکن است به لیگامان پهن رسیده و تبدیل به فیبروئید داخل لیگامانی شوند که می تواند همراه با پلی سیستمی باشد(۶۹).فیبروئیدهای ساب موکوزال درموکوس رحمی قرار گرفته اند( اندومتریوم)و مانند فیبروئیدهای ساب سروزال، ممکن است پایه دار یا بدون پایه باشند(۷۸).فیبروئید های ساب موکوزال باعث ایجاد برآمدگی درون حفره رحم و جابجایی لایه آندومتر شده و بیش از آنکه باعث علائم فشاری و درد شوند باعث خونریزی غیر طبیعی رحمی و اختلالات باروری
می شوند(۶۹).فیبروئیدهای ساب موکوزال پدانکوله ممکن است بدون پایه (sessile) مانده یا به به ندرت
از طریق پایه خود از دهانه رحم بیرون بزنند. فیبروئیدهای اینترامورال کاملادرون عضله رحم رشد می کنند(۶۹و۷۸)، و باعث ایجاد احساس پر شدگی رحم می شوند(۶۹).تومورهای ساب سروزال واینترامورال شایعترین نوع فیبروئید می باشند (۹۵٪)و نوع ساب موکوزل از شیوع کمتری برخوردار است (۹۵٪).اغلب زنان دارای چند نوع فیبروئیدبا توجه به اندازه، موقعیت و تعداد فیبروئیدها هستند(۷۸).
شکل ۱-۲: نامگذاری فیبروئیدها براساس موقعیت آن ها درون رحم
۱-۳-۱-۱تظاهرات بالینی
هر چند۷۰% از زنان دارای فیبروئید بدون علامت هستند، فیبروئیدها یکی از مسائل اصلی بهداشت زنان به شمار می روند. شایع ترین نشانه های مرتبط با میوم های رحمی شامل خونریزی رحمی غیر طبیعی وآنمی، فشار لگن، اختلال در باروری، درد شکمی شدید، بی اختیاری ادرار، یبوسیت، ناباروری، سقط خودبخودی، زایمان زودرس، وارونگی رحم، پارگی زودرس غشاء، سخت زایی، زایمان بریچ، قطع ناگهانی جفت، آنومالی های جنینی و سپس پس از زایمان می شود(۲۰و۶۹و۹۱).
۱-۳-۱-۲ خونریزی غیر طبیعی رحمی